一、質子治療原理

   據統(tǒng)計，目前腫瘤總體5年控制率在45%；55%治療失敗的病人中，18%是由于局部腫瘤失控造成的。放射治療作為一種局部治療手段，可以通過提高腫瘤劑量來提高局部腫瘤控制率，進而提高腫瘤總體5年生存率。然而由于腫瘤周圍正常組織的限制，腫瘤劑量無法有效提高，因為腫瘤周圍正常組織（如腦、腦干、腮腺、顳頜關節(jié)、脊髓、氣管、腎臟、膀胱和直腸等）的超量照射會引起早期和/或晚期副反應，產生一定的近期和/或遠期并發(fā)癥和后遺癥。這不但嚴重影響患者生存質量，也使患者不得不付出昂貴醫(yī)療費用治療這些并發(fā)癥。有時為了使腫瘤周圍正常器官和組織的受照射量不超過其所允許耐受劑量，不得不降低腫瘤照射劑量，致使腫瘤局部控制率降低。

當前世界各國多數腫瘤治療中心所使用外放療裝置多是兆伏特級高能X-線和電子線。這些種類射線在進入人體組織后，腫瘤旁正常組織受量均高于腫瘤所受劑量，即便采用三維適形或調強放療技術仍無法避免腫瘤周圍正常組織較高的放射劑量。質子放射治療是高級放射治療技術，一定能量的質子束進入人體組織時，在一定深度會產生一個急劇上升的劑量高峰，Bragg峰；在形成Bragg峰之前，是一個低平坦段；在Bragg峰后面，其能量則驟降為零。Bragg峰的深度是能量依賴的，因此通過調節(jié)質子射束能量，并且按不同腫瘤大小恰當地擴展峰的寬度，可使高量區(qū)集中在不同深度和大小的腫瘤部位(圖1)。與傳統(tǒng)X-線和電子線放射治療技術相比，質子博拉格峰后正常組織的吸收劑量大大降低了，因此可以安全的提高腫瘤內的照射劑量，特別是當腫瘤相鄰或靠近重要的危及器官時（圖2）。腫瘤受到高劑量照射，應該會受到更有效的殺滅，因此腫瘤的控制率提高了；腫瘤周圍正常組織和危及器官受照劑量降低了，就意味著放射治療的并發(fā)癥降低了，這對于長期存活的腫瘤病人，特別是兒童腫瘤病人顯得尤其重要。由于腫瘤周圍正常組織劑量降低，可以更好的配合使用化療。質子治療可以降低活動骨髓、耳蝸、心臟、腎臟等等危及器官的吸收劑量，所以可以聯合使用強效化療方案，可以降低聯合使用順鉑造成的聽力受損或腎功衰竭的危險，可以降低聯合或續(xù)貫使用阿霉素化療方案造成的嚴重心肌病變的危險。質子治療與手術配合，同樣可以降低正常組織因手術造成的并發(fā)癥。

 圖1、不同能量質子射線的百分深度劑量曲線

圖2、不同能量，不同品質射線的百分深度劑量曲線

 二、國內外質子治療的歷史和現狀

1946年Wilson首先提出質子醫(yī)學應用設想后。直到1954年Tobias等人在美國加州大學Lawrence Berkeley實驗室(LBL)進行世界上第1例質子治療。此后瑞典Uppsala大學（1957年）、美國哈佛回旋加速器實驗室(HCL、1961年)、前蘇聯（Dubna、莫斯科、Gachina研究所，1968—1975年）相繼開展了質子治療的臨床研究。美國麻省總醫(yī)院（MGH）和哈佛回旋加速器實驗室（HCL）（1975年）聯手用質子治療眼球脈絡膜黑色素瘤、顱底軟骨瘤、脊索瘤、前列腺癌。日本國立放射醫(yī)學研究所在1979年開始也進行了腫瘤質子治療。20世紀80年代后期開始，日本筑波大學質子醫(yī)學研究中心(PMRC)，在肝癌、食道癌、肺癌等內臟器官腫瘤上做了大量臨床研究工作。此后，又有瑞士、瑞典、英格蘭科學家們加入這一研究行列。以上所述質子治療都是利用高能物理實驗室裝置，體積龐大、費用昂貴，而且臨床應用的時間和范圍很局限。1991年美國Loma Linda大學醫(yī)學中心(LLUMC)首先啟用了專為醫(yī)院設計的質子裝置。此裝置體積大為縮小，費用也明顯減低，且適用于不同部位腫瘤照射，正式宣告質子治療進入臨床醫(yī)學領域，使這一技術發(fā)展向前邁進了一大步。根據國際性粒子治療協作組（PTCOG） 2006年04月底公布的材料，目前已有美國、日本、瑞典、中國等13個國家，26個中心正在開展質子治療工作，已治療患者41，000余例；但醫(yī)院內使用設備只有美國、日本和中國的4個中心。目前正在籌建質子裝置的尚有美國、德國、瑞典、韓國、意大利、南非、法國、澳大利亞的13個質子治療中心。

質子治療在中國的發(fā)展概況：我國腫瘤學界非常重視質子治療技術發(fā)展，20世紀90年代初期開始，我國陸續(xù)派醫(yī)師、物理研究人員到美國、歐洲、日本等國學習質子治療的臨床、基礎和物理等技術或攻讀博士學位及從事博士后研究。1995年國家科委啟動了國家攀登計劃“核醫(yī)學與放療中先進技術的基礎研究”，明確了中國發(fā)展先進放療技術基礎研究的戰(zhàn)略，論證了在中國發(fā)展質子治療技術的必要性和可行性。

為進一步促進該技術在中國的發(fā)展，1999年中國科學院高能物理研究所質子治療技術研究組邀請了部分專家撰寫了《質子治療技術基礎》一書，著重介紹了質子治療技術的有關基本原理、治療裝置、劑量計算方法和相關技術。2004年北京質子醫(yī)療中心（籌備處）組織了腫瘤醫(yī)學、高能物理、醫(yī)學工程、環(huán)境保護、輻射防護等領域的專家編寫了《腫瘤質子治療學》一書，旨在使國內放射腫瘤學界學者們，全面了解質子治療發(fā)展歷史、有關物理學和生物學基礎、治療裝置及臨床治療結果。國內有數個單位正在積極地考慮籌備質子裝置建立。1989年蘭州近代物理所建立了蘭州重離子研究裝置，1995年開始了重離子治療腫瘤的研究工作。中國從1996年開始有幾個腫瘤治療中心，包括山東淄博萬杰醫(yī)院、上海復旦腫瘤醫(yī)院和北京中日友好醫(yī)院，開始了質子治療設備引進工作；到2004年末，山東淄博萬杰醫(yī)院引進的比利時IBA（ion beam application）公司的質子治療設備開始投入使用。全套設備由質子加速器、束流輸運系統(tǒng)、束流配送系統(tǒng)、劑量監(jiān)測系統(tǒng)、患者定位系統(tǒng)和控制系統(tǒng)構成。占地面積5000多平方米�？梢蕴峁�70MeV-230MeV的質子束，可以用于治療體內任何部位的腫瘤（圖3，4）。至今已治療820多例腫瘤患者。

圖3：萬杰質子治療中心平面布局圖。 

圖4：淄博萬杰裝有旋轉機架（左）和固定束治療室（右）

三、質子治療的臨床應用

1、臨床適應癥

原則上說質子治療屬于高級放射治療技術，所以適于用放射線治療的病人都可以使用質子治療。但是由于治療費用較高，而且設備數量的限制，所以臨床應用是非常有限的。由于質子有限的可調控的射程深度，在射程末端急速的劑量跌落和可以使用毫米以下的掃描束等特性，可以使病人從高度的靶區(qū)適形中獲益。這在腫瘤與危及器官靠得很近的時候更有優(yōu)勢：如治療顱底脊索瘤、軟骨肉瘤和腦膜瘤，垂體瘤，聽神經鞘瘤，鼻旁竇癌，頭頸部腺癌，前列腺癌，脈絡膜黑色素瘤靠近視神經或黃斑。圖3示鼻咽癌、視神經、視交叉、腦干和脊髓、腮腺包繞。兒童腫瘤病人可能是質子治療獲益最大的人群，因為放射治療帶來的晚期反應問題隨著病人存活時間的延長引起了人們的關注。這些晚期反應主要表現為發(fā)育異常：身高低，甲狀腺低功，晚期肺功能低下，心肌病，顱脊髓照射后的認知和行為障礙等，以及放射治療誘發(fā)的第二原發(fā)腫瘤的等問題。因為許多晚期的放射治療副反應都和照射劑量有直接關系，所以降低這些晚期副反應的最佳措施就是免除腫瘤周圍正常組織的照射

2、射野形成系統(tǒng)和治療計劃比較

將放射線劑量傳送到病人的方式有兩種：主動和被動劑量傳送技術。

被動劑量傳送技術：多數設備的射束是通過散射箔或搖擺磁鐵形成的。照射野再通過加工制作的準直器或多葉光柵將射束按照腫瘤的形狀進行塑形；使用博拉格峰展寬器將很窄的博拉格峰展寬來覆蓋腫瘤；在射束中加入組織補償器，使粒子束射程與腫瘤的后緣匹配。因為擴展了的博拉格峰的深度是按照腫瘤的最大厚度調節(jié)的，所以腫瘤前緣的劑量與腫瘤的適形度較差（圖5）。      

圖5：被動劑量傳送技術。照射野通過固定準直器和組織補償器調整到腫瘤位置，但是劑量分布不能調整到腫瘤前緣。

主動劑量傳送技術：目前，最先進的粒子劑量傳送技術是強度控制-光柵掃描技術，并且在掃描中主動調節(jié)射束能量。德國GSI（Gesellschaft für Schwerionenforschung）的重離子治療設備上配備這項技術。在這套設備上，筆形射束通過一對二極磁鐵控制，在每一個光柵點上照射劑量由射束監(jiān)控器來控制；通過主動改變同步加速器產生粒子射束能量，射束在病人體內的射程得到了調節(jié)。因此，腫瘤可以按相同的厚度沿腫瘤橫截面一層一層照射。照射一層后，調節(jié)粒子束的能量照射下一層（圖6）。每層內每一點粒子的數量在制定治療計劃期間進行了優(yōu)化，因此我們可以獲得我們需要的劑量分布。與被動劑量傳送技術相比，該技術不需要博拉格峰展寬器，準直器和組織補償器等設備。通過這種技術，腫瘤前緣劑量分布適形度也很高。

另一種與強度控制光柵掃描技術相似的技術是PSI（Paul-Scherrer Institute）的點掃描技術。在PSI，質子射束只沿一個方向掃描，而床沿著另一個方向掃描。與GSI的系統(tǒng)相比，射束射程是由射程轉換器來被動控制的。射程轉換器由幾片吸收材料組成，吸收片可以自動的進入到射束中來調節(jié)射束的射程

圖6：光柵掃描技術的原理示意圖。離子束沿腫瘤橫截面掃描。粒子的射程通過選擇合適的粒子能量來調節(jié)。與被動劑量傳送技術相比，該技術生成的劑量分布可以與腫瘤前緣適形。

在瑞典Uppsala研制了另外一套掃描系統(tǒng)。該系統(tǒng)也有兩個掃描磁鐵，但是與GSI不同的是垂直掃描磁鐵可以繞著水平掃描磁鐵的中心做圓形徑跡掃描。這種設計的優(yōu)點是減少了垂直掃描磁鐵的極間隙，這對將掃描磁鐵裝入旋轉機架較重要

四、質子治療計劃原則和優(yōu)勢

由于質子射束優(yōu)越的物理特性，使用單個射束就可以很好的治療腫瘤（圖7）。

圖7：單束質子射線（a）與X-線（b）的劑量分布比較

單照射野照射常常適用于小腫瘤，位置淺并且腫瘤后沒有危及器官相鄰。多野照射技術比較常用，因為單野照射不能總是有效的避開危及器官，特別是使用固定束技術時；而且使用多野技術可以減少由于擺位誤差造成腫瘤后方危及器官超劑量照射的可能性；多野照射也可以降低腫瘤周圍正常組織和皮膚劑量（圖8）。

圖8：使用2個X-線（左）和質子射束（右）照射前列腺癌。可以看出質子治療的高劑量區(qū)均集中到了腫瘤上，而周圍的正常組織受到了比X-線治療低得多的劑量。