脊柱腫瘤的質(zhì)子治療：來自PTCOG的共識(shí)聲明

質(zhì)子治療在原發(fā)性脊柱腫瘤的治療中扮演著重要角色。為總結(jié)質(zhì)子治療脊柱腫瘤的安全性和最優(yōu)方法，國際粒子治療聯(lián)合會(huì)PTCOG的顱底/中樞神經(jīng)系統(tǒng)/肉瘤分委會(huì)組織了放射腫瘤學(xué)家和在脊柱放療方面具有特殊專長的醫(yī)學(xué)物理學(xué)家，共同討論了治療原發(fā)性脊柱腫瘤的治療計(jì)劃考慮因素和當(dāng)前方法，并整理了專家建議。共識(shí)深入討論了CT模擬、脊柱植入物、射束布野、治療計(jì)劃等關(guān)鍵內(nèi)容。該共識(shí)發(fā)表在近期的紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology Biology Physics上。

一、引言現(xiàn)代的基于光子技術(shù)的外照射治療（如調(diào)強(qiáng)放射治療IMRT和容積調(diào)強(qiáng)弧形治療VMAT）在脊柱原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的管理中發(fā)揮著重要作用。治療可以根據(jù)患者和腫瘤的具體情況，在根治性、術(shù)前或術(shù)后情況下實(shí)施。
然而，質(zhì)子治療（PBT）獨(dú)特的物理特性使其能夠避免對(duì)正常組織進(jìn)行不必要的輻射暴露，在許多情況下可能成為一種更適用的放射治療方式。這些情況包括但不限于：1）需要?jiǎng)┝窟f增治療的組織；2）預(yù)計(jì)該疾病會(huì)有良好長期預(yù)后的情況和降低毒性至關(guān)重要的情況；3）再程放療。
本共識(shí)聲明提出了國際粒子治療聯(lián)合會(huì)（PTCOG）顱底/中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）/肉瘤小組委員會(huì)的專家建議，討論了迄今為止用PBT治療脊柱腫瘤的臨床證據(jù)、治療計(jì)劃考慮、當(dāng)前方法和未來方向。

二、活動(dòng)性脊柱、骶骨脊索瘤和軟骨肉瘤的PBT脊索瘤和軟骨肉瘤是罕見且獨(dú)特的原發(fā)性骨腫瘤。脊索瘤起源于胚胎脊索殘余物的中軸骨骼中，短突染色呈陽性，比軟骨肉瘤更罕見。軟骨肉瘤更常出現(xiàn)在長骨或骨盆中；有時(shí)也可能出現(xiàn)在活動(dòng)性脊柱（約10%的病例）和骶骨（約5%）。手術(shù)切除是主要的治療方法，首選整塊切除（en bloc），但通常無法合理實(shí)現(xiàn)。
對(duì)于軟骨肉瘤，盡管臨床上已傾向在中、高度惡性疾病中使用，且推薦用于有手術(shù)/病理危險(xiǎn)因素（如切緣陽性）的患者，但整塊切除的R0手術(shù)后放療的作用仍存在爭議。在法國肉瘤組（French Sarcoma）和罕見癌癥網(wǎng)絡(luò)（Rare Cancer Network）的多中心回顧性分析中，多變量分析中局部控制的改善（HR 0.36）與術(shù)后放療以及切除范圍和骨骼外粘液樣軟骨肉瘤組織學(xué)特征相關(guān)。該研究采用的R0、R1和R2切除術(shù)后的中位劑量分別為50.4，60和70 Gy。
對(duì)于脊索瘤，全球共識(shí)指南建議無論切除范圍如何，都推薦術(shù)后放療。因此，通常采用手術(shù)切除和放射治療相結(jié)合。對(duì)于臨床上無法手術(shù)或預(yù)期手術(shù)不良后果不可接受的患者，也可以考慮根治性放療。脊髓和骶骨脊索瘤的術(shù)前RT目前仍僅限于回顧性研究，可能提供的一些潛在優(yōu)勢(shì)已在既往的綜述中討論過。放射治療方案包括術(shù)前劑量45至50.4 Gy(RBE)（每次1.8 Gy[RBE]），術(shù)后推量使總劑量達(dá)到76.6-77.4 Gy(RBE)。有限的機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)表明，這種方法具有局部-區(qū)域控制優(yōu)勢(shì)。術(shù)前放療有可能降低術(shù)中腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)。由于沒有手術(shù)操作和植入物偽影，放射治療體積更容易可視化，并且使用帶電粒子的RT計(jì)劃可使魯棒性更優(yōu)。理論上，考慮到術(shù)前PT遞送時(shí)沒有術(shù)后缺氧情況出現(xiàn)，腫瘤的放療抵抗可能更低。反過來看，這種方法存在許多潛在的混雜因素，局部區(qū)域控制的改善更可能是在卓越中心采用多學(xué)科診療的專業(yè)性體現(xiàn)。此外，顯著的缺點(diǎn)包括組織纖維化和瘢痕形成，這使手術(shù)更具挑戰(zhàn)性，并增加術(shù)后傷口并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在撰寫本共識(shí)聲明時(shí)，術(shù)前RT仍然是一個(gè)持續(xù)研究的領(lǐng)域。
既往對(duì)50 Gy劑量范圍內(nèi)的光子RT的研究（受脊髓、馬尾、腎臟和腸道等鄰近器官的耐受性限制）表明，脊柱和骶骨脊索瘤的局部控制率較差。然而，由于布拉格峰處急劇的能量釋放，PBT與光子療法相比具有重要的物理優(yōu)勢(shì)。劑量遞增PBT治療顱外脊索瘤和軟骨肉瘤的早期研究報(bào)告顯示其局部控制率更為理想，并確定PBT是高度推薦的輔助治療（如果可用）。關(guān)注PBT后脊髓和骶部脊索瘤長期結(jié)果的后續(xù)研究報(bào)告稱，局部控制率在58-94%之間。

三、其他原發(fā)性良性和惡性脊柱病變的PBT硬膜外肉瘤是一組異質(zhì)性的良性和惡性硬膜外癌，發(fā)生在起源于骨骼或軟組織的多個(gè)解剖部位。由于組織學(xué)的罕見性和診療的復(fù)雜性，患者管理通常涉及由外科、內(nèi)科和放射腫瘤科醫(yī)生以及專業(yè)病理科醫(yī)生和放射科醫(yī)生組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)調(diào)參與。
治療包括以廣泛切緣整塊切除為目標(biāo)的手術(shù)切除，及對(duì)不可切除或接受廣泛切除但擔(dān)心高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行根治性或圍手術(shù)期放療。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN），放射治療應(yīng)考慮質(zhì)子和其他離子（如碳），以優(yōu)化劑量遞增和保護(hù)正常組織，特別是當(dāng)使用后有助于提高治療率時(shí)。因此，粒子治療已被廣泛用于脊索瘤或軟骨肉瘤患者，并根據(jù)疾病的部位和范圍、年齡和個(gè)體及鄰近周圍正常組織的健康狀況，擴(kuò)大了其他肉瘤的適應(yīng)證。
在尤文氏肉瘤、骨肉瘤和橫紋肌肉瘤這三種肉瘤中，粒子治療的明確作用已被證實(shí)。這些癌癥具有化療反應(yīng)性，并采用化療、手術(shù)切除或放療相結(jié)合的方式進(jìn)行治療。對(duì)于某些位置，例如顱底、脊柱和骨盆，廣泛切除通常伴隨高手術(shù)并發(fā)癥，或因技術(shù)上不可行而無法實(shí)現(xiàn)。在這些情況下，PBT已得到成功應(yīng)用。幾項(xiàng)機(jī)構(gòu)研究記錄了尤文氏肉瘤治療中較高的局部控制率，給予的處方劑量為50.4至59.4 Gy(RBE)，分次劑量為1.8-2 Gy(RBE)。St. Jude兒童科研醫(yī)院的研究人員甚至能夠在某些情況下安全地提供劑量高達(dá)64.8 Gy(RBE)的劑量遞增治療，報(bào)告的總體局部控制超過95%，并且在高劑量隊(duì)列中沒有局部失敗。已報(bào)告的不可切除或未完全切除的骨肉瘤系列研究顯示了超過70%的5年局部控制率，記錄的劑量反應(yīng)高達(dá)70 Gy(RBE)。同樣，PBT也被用于橫紋肌肉瘤，效果良好。雖然腫瘤學(xué)控制和生存結(jié)果因組織學(xué)和分子亞型而異，但分次的PBT可改善劑量學(xué)、保護(hù)正常組織并減少長期不良反應(yīng)。劑量方案范圍廣泛，根據(jù)方案和放療時(shí)對(duì)治療的反應(yīng)，處方劑量從36到59.4 Gy(RBE)不等，每分次1.8-2 Gy(RBE)。
惡性周圍神經(jīng)鞘瘤起源于周圍神經(jīng)鄰近的細(xì)胞，常見于患有腫瘤易感綜合征（如1型神經(jīng)纖維瘤�。┑幕颊�。粒子治療通過減少整體劑量不僅可以降低繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，還可以減少潛在的后續(xù)放療重疊。典型的劑量方案為45至70 Gy(RBE)，分次劑量1.8-2 Gy(RBE)，5年控制率為45%至65%。

硬膜內(nèi)在解剖學(xué)上，硬膜內(nèi)腫瘤分為髓內(nèi)和髓外兩種類型。接受放射治療的髓內(nèi)惡性腫瘤包括原發(fā)性膠質(zhì)細(xì)胞瘤、室管膜瘤和血管母細(xì)胞瘤，髓外惡性腫瘤包括腦膜瘤、神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)鞘瘤。鑒于良好的局部控制、治療結(jié)果和中線位置，質(zhì)子放療可以減少鄰近和位于神經(jīng)軸前方的器官（如食管和腸道）的輻射劑量，這一觀點(diǎn)得到了NCCN的支持。根據(jù)組織學(xué)類型不同，常規(guī)劑量方案范圍為45至55.8 Gy(RBE)，分次劑量1.8-2 Gy(RBE)，對(duì)于WHO II級(jí)和III級(jí)腦膜瘤，在少數(shù)情況下劑量最高可達(dá)60 Gy(RBE)。
除完全切除的I級(jí)或II級(jí)腫瘤外，輔助放療已證明對(duì)復(fù)發(fā)、次全切除的低級(jí)別和高級(jí)別脊髓室管膜瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤有益。關(guān)于室管膜瘤的臨床數(shù)據(jù)，早期結(jié)果表明PBT耐受性良好，局部控制率良好。除非腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽性或有彌漫性軟腦膜病的影像學(xué)證據(jù)，即使在多灶性脊髓粘液狀室管膜瘤的情況下，也不常規(guī)進(jìn)行腦脊髓放療。雖然PBT也為膠質(zhì)瘤患者提供了劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，但在某些系列研究中，脊髓原發(fā)性腫瘤的預(yù)后較差，可能與具體組織學(xué)類型的生物學(xué)因素有關(guān)，在這種情況下，PBT的使用可能不太適合。
同樣，脊柱良性腫瘤（包括血管瘤、腦膜瘤和神經(jīng)鞘瘤）的患者也具有PBT潛在適應(yīng)證，因?yàn)檫@可以提高治療率和降低毒性，而患者的預(yù)期壽命長且治療后預(yù)后良好。此外，那些先前接受過鄰近部位放療或有相關(guān)遺傳易感綜合征（如希佩爾-林道綜合征或神經(jīng)纖維瘤�。┑幕颊咭部杉{入考慮范圍�？傊�，雖然PBT的大多數(shù)證據(jù)存在于以硬膜外肉瘤為主的高劑量遞增情景中，但分割放療中的劑量學(xué)改善為那些有硬膜內(nèi)腫瘤的患者提供了臨床依據(jù)，使得PBT可作為特定病例的新興療法。
四、脊柱再程放療的PBT由于脊髓和脊神經(jīng)根的輻射耐受性有限，脊柱腫瘤的再程放療歷來是具有挑戰(zhàn)性的。通常在前期治療時(shí)，脊髓或馬尾劑量已接近標(biāo)準(zhǔn)最大限制。此外，活動(dòng)脊柱是承受日常機(jī)械應(yīng)力的結(jié)構(gòu)，發(fā)生壓縮性骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高。幸運(yùn)的是，一些臨床前研究中已經(jīng)很好地描述了在光子放射治療后一定程度的脊髓“恢復(fù)”，使得使用超過標(biāo)準(zhǔn)劑量限制的更高累積劑量對(duì)脊髓腫瘤進(jìn)行再程放療成為可能。通常來說，既往光子再程放療研究中描述的脊髓恢復(fù)原理相同，也可用于指導(dǎo)PBT再程放療的臨床實(shí)施。在某些情況下，可以利用PBT的獨(dú)特物理特性及其劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)來限制脊髓危及器官（OAR）的總劑量重疊和/或最大劑量�；蛘�，在某些情況下，PBT可能允許更安全的劑量遞增和/或提高對(duì)確定劑量的靶區(qū)覆蓋率，從而提供更好的長期控制機(jī)會(huì)。
脊柱腫瘤的PBT再程放療的臨床證據(jù)仍然有限，應(yīng)注意確保適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇、知情同意和最佳計(jì)劃劑量。大多數(shù)PBT再程放療報(bào)告的病例為復(fù)發(fā)性脊索瘤/軟骨肉瘤或室管膜瘤，最常見的復(fù)發(fā)部位是顱底或幕上，而不是活動(dòng)性脊柱的復(fù)發(fā)。McDonald等人曾描述了用PBT治療16名復(fù)發(fā)性脊索瘤/軟骨肉瘤患者，這些患者在初始放療后37個(gè)月（12-129個(gè)月）的中位再照射劑量為75.6 Gy(RBE)（71.2-79.2 Gy[RBE]）。兩年局部控制率和總生存率分別為85%和80%，僅3例患者出現(xiàn)≥3級(jí)晚期毒性副反應(yīng)。16例患者中有9例為非顱底位置腫瘤，在這些情況下，脊髓（36.8-43.6 Gy[RBE]）和馬尾（50.8-78.2 Gy[RBE]）的再照射劑量因位置和既往療程劑量而不同。作者建議將每分次的劑量保持在盡可能低的水平，并將脊髓限制在再照射野的劑量半影（<50%等劑量線）內(nèi)。
結(jié)合既往的RT DICOM資料可能有助于在空間上量化先前治療劑量的熱點(diǎn)，并避免高累積劑量橫切脊髓中央。使用混合質(zhì)子/光子模式可能會(huì)提高計(jì)劃的魯棒性，特別是在有金屬植入物或嚴(yán)重病變緊靠脊髓的情況下。

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3.1、專家組對(duì)患者進(jìn)行線下會(huì)診，符合減免救助標(biāo)準(zhǔn)的人員經(jīng)專家組會(huì)診同意后辦理入院手續(xù)。

3.2、患者住院期間，醫(yī)院按照相關(guān)規(guī)定提供合理、規(guī)范的診療服務(wù)。

3.3、減免費(fèi)用為質(zhì)子治療費(fèi)。

3.4、每月為符合救助標(biāo)準(zhǔn)的1-3名兒童腫瘤患者提供免費(fèi)質(zhì)子治療（篩選條件以提交報(bào)名成功時(shí)間為準(zhǔn)）。